D’autant que certaines pistes très prometteuses n’ont pas encore toutes été explorées. Parmi ces pistes, Familles SMA France avait déjà eu l’occasion de citer les tricyclo-DNA dont les effets pourraient être bénéfiques sur les patients SMA. Cette famille de molécules paraît avoir toutes les caractéristiques pour devenir un médicament efficace pour lutter contre l’amyotrophie spinale (SMA). Pour le moment, seules des études précliniques montrant des résultats très encourageants ont été réalisées, principalement au sein d'une équipe de recherche basée dans le laboratoire de l'Université de Versailles à Montigny-Le-Bretonneux (Yvelines - France). Assurément, la mise en œuvre d’un véritable projet de développement des tricyclo-DNA appliqués à la SMA apparaît comme une voie pertinente.

10/11/2016

Laboratoire de recherche INSERM/UVSQ de l'Université de Versailles (Yvelines-France)

Découverte d'un candidat médicament pour l'Amyotrophie Spinale (SMA) :

le tricyclo-DNA

La thérapie génique : l'amyotrophie spinale provient de la mutation d'un gène appelé SMN1. L'une des stratégies thérapeutiques possibles pour combattre cette maladie consiste à insérer dans le génome un exemplaire « sain » (non muté) du gène défectueux. On parle alors de thérapie génique. En rétablissant la production de la protéine SMN dans les cellules atteintes par la maladie (comme les motoneurones) cette stratégie vise à les protéger de manière à en assurer la survie. Cette stratégie est actuellement développée aux USA par le laboratoire américain Avexis ; 15 enfants diagnostiqués SMA à moins de 6 mois sont actuellement inclus dans cet essai clinique.

 

Pour le moment, aucune des pistes de recherche actuelles, décrites ci-dessus, n’a encore abouti.

En 2014, on pensait que la stratégie « neuroprotection » serait la première à être validée grâce à la mise au point de l’olesoxime mais de fait, il faudra encore attendre plusieurs années, d’autant que l’efficacité de la molécule n’a toujours pas été prouvée malgré des années d’essais cliniques …

Depuis, la stratégie « basée sur le gène SMN2 » a pris un peu d’avance et Biogen semble désormais être le laboratoire le mieux placée pour espérer obtenir, à horizon 2017/2018, une première autorisation de mise sur le marché de sa molécule nusinersen pour des patients SMA type 1, puis peut-être pour les patients SMA type 2, voire type 3. Toutefois, la technique utilisée (injection intrathécale, c’est-à-dire injection au niveau lombaire directement dans le liquide céphalo-rachidien) n’est pas anodine avec probablement 3 ou 4 injections par an à réaliser en milieu hospitalier.

Par ailleurs, toujours dans le cadre de la stratégie "basée sur le gène SMN2", Roche a rencontré quelques problèmes de mise au point avant de développer la molécule RG7916 et a dû, par exemple, interrompre son essai Moonfish RG7800 en raison de l’apparition de graves effets secondaires (ophtalmologiques) sur l'animal.

En ce qui concerne la stratégie « thérapie génique », les essais cliniques n’en sont qu’au tout début aux USA (phase 1) et même si les premiers résultats semblent prometteurs, les autorités de la santé exigeront probablement d’avoir de nombreuses années  de recul avant de valider cette stratégie thérapeutique, car la toxicité et l'efficacité à long terme d’un traitement de thérapie génique restent inconnus. De plus, le dosage initial devra être défini avec soin, car il sera impossible d'administrer le même traitement une seconde fois (le patient recevant le traitement pour la première fois étant par la suite immunisé à vie contre le vecteur).

Compte tenu de ces éléments, il semble aujourd’hui opportun de remettre en avant le souhait de notre association, Familles SMA France, de voir se mettre en place un essai clinique des tricyclo-DNA car ces molécules présentent des atouts évidents et ne font toujours pas l’objet d’un essai clinique consacré à la SMA.

Les stratégies basées sur le gène SMN2 : le gène SMN2 est une copie du gène SMN1 qui ne produit malheureusement qu'une très faible quantité de protéine SMN fonctionnelle, en complément d'une forme plus abondante, mais instable de la protéine, appelée SMNdelta7. En dépit de son « imperfection », la simple existence de ce gène SMN2, chez les personnes atteintes, représente une forme d'aubaine dans la recherche de traitements de la SMA, que trois axes thérapeutiques complémentaires tentent d'exploiter :

En conclusion, Familles SMA France renouvelle son appel, déjà formulé le 10 janvier dernier dans un article publié sur ce même site,  pour qu'un projet de développement des tricyclo-DNA appliqué à l'Amyotrophie Spinale (SMA) soit engagé au plus vite. Un tel projet présenterait des perspectives hautement favorables pour les patients SMA, ainsi que des avantages potentiels marqués par rapport aux futurs traitements qui seront proposés dans un avenir plus ou moins long par Biogen, Roche ou encore Avexis.

 

Le tricyclo-DNA est une découverte qu'il faut valoriser.

Le temps presse pour les patients SMA. Il faut agir vite car la dégradation des fonctions motrices des enfants et adultes touchés par cette terrible maladie conduit à des situations critiques... voire fatales...

 

Les tricyclo-DNA sont des molécules synthétiques qui relèvent d'un ensemble plus vaste appelé oligonucléotides antisens, en anglais « AON ». Les AON trouvent leur application dans la SMA en agissant sur les mécanismes cellulaires permettant l'inclusion de l'exon 7 de l'ARN messager du gène SMN2, et en favorisant ainsi la production de la protéine SMN complète. Il s'agit d'une  stratégie « basée sur la modulation de l'épissage de SMN2 ».

Les biochimistes ont mis au point plusieurs chimies d'AON pour la modulation d'épissage, ce qui ouvre potentiellement plusieurs voies pour la SMA :

  • L'une de ces chimies, les 2'OMethoxyethyl, est celle utilisée depuis plusieurs années aux USA par Biogen dans la série d'essais relatifs au nusinersen (Endear, Cherish, Nurture, Embrace, Shine).

  • Les tricyclo-DNA sont une autre chimie d'AON a priori utilisables eux-aussi dans la SMA.

Le point commun aux différentes catégories d'AON est qu'il s'agit de molécules qui persistent assez longuement dans l'organisme (pendant plusieurs mois) et qui ne conduisent pas à une réponse immunitaire contrairement à certains produits de thérapie génique, ce qui permet d'envisager des injections répétées.

Il existe en revanche une différence notable entre les AON de la famille du nusinersen et ceux de la famille des tricyclo-DNA : alors que le nusinersen nécessite, pour atteindre les motoneurones, d'être injecté par voie intrathécale, les tricyclo-DNA  sont a priori capables, eux, d'être injectés par voie systémique et de traverser la barrière physiologique appelée barrière hémato-encéphalique, ce qui permet à la molécule tricyclo-DNA d'atteindre le cerveau et la moelle épinière afin de toucher le système nerveux.

 

Cette différence ouvre une perspective intéressante : celle de s'affranchir de la voie d'administration intrathécale, contraignante et risquée (surtout à long terme) et de disposer, à la place, d'un traitement administrable par voie systémique, ce qui irait dans le sens d'une meilleure balance bénéfice/risque pour les patients.

 

Ce mode d'administration offre également l'avantage de permettre un accès, du fait même du mode d'injection, à d'autres types cellulaires que les motoneurones, ce qui peut s'avérer déterminant dans le cas de la SMA, où il est suspecté que d'autres tissus contribuent également au mécanisme de développement de la maladie.

Avant de présenter plus en détail les perspectives thérapeutiques des tricyclo-DNA, nous rappellerons ici brièvement les 4 principales pistes actuelles de recherches et d’études concernant l’amyotrophie spinale afin de bien situer tout l'intérêt de la découverte du candidat médicament tricyclo-DNA.

La neuroprotection des motoneurones affectés par le manque de protéine SMN : les motoneurones font partie des principales cellules atteintes par l'amyotrophie spinale. Ce sont des cellules nerveuses qui contrôlent l'activité musculaire. Dans le cas de la SMA, les motoneurones ne fonctionnent pas correctement et finissent par mourir, conduisant inéluctablement à une dégradation et à la destruction des capacités musculaires. L'objectif d'un traitement de type « neuroprotection » est de protéger les motoneurones et donc de ralentir (voire de stabiliser) les effets de la maladie.

1. Augmenter la stabilité de la protéine SMNdelta7 produite par le gène SMN2, afin d'améliorer l'action de la protéine dans les cellules atteintes par la maladie.

2. Augmenter le niveau d'activité du gène SMN2, afin que les protéines SMN et SMNdelta7 soient l'une et l'autre produites en quantités plus abondantes ; dans ce mode d'action, on espère atteindre des niveaux de protéine SMN afin d'atténuer la sévérité de la maladie. Cet axe a fait l'objet de plusieurs essais cliniques ces dernières années, dont l'un (NCT01671384) est d'ailleurs toujours en cours en Inde, et il s'agit vraisemblablement de la stratégie également poursuivie par Roche dans ses essais actuels (Moonfish, Sunfish, Firefish).

3. Agir sur un mécanisme cellulaire clé (appelé « épissage ») impliquant l'ARN messager de SMN2 pour « favoriser » l'obtention de la protéine SMN plutôt que la protéine SMNdelta7. Comme dans le cas précédent, on espère ainsi atteindre des niveaux de protéine SMN diminuant la sévérité de la maladie. Les essais cliniques actuels conduits par Biogen (Endear, Cherish, Nurture, Embrace, Shine) relèvent de cette stratégie.

De fait, cette stratégie thérapeutique pourrait tout à fait se combiner avec les approches qui consistent à trouver des solutions thérapeutique relatives au fonctionnement des gènes SMN1 et SMN2. L’olesoxime (essai en cours / Roche -ex-Trophos) relève de cette stratégie thérapeutique.

Le monde de la recherche SMA est très actif ces derniers temps, grâce notamment à des laboratoires américains et suisses qui ont engagé des essais cliniques dont certains sont en passe d’aboutir. Malgré tout, les perspectives d’un traitement global de l’amyotrophie spinale, mettant en synergie les diverses options thérapeutiques, restent encore lointaines.

Rapide tour d’horizon des recherches SMA actuelles

La protection des fonctions musculaires : l'amyotrophie spinale est liée à la faible quantité de protéine SMN produite, ce qui conduit à la dégradation des motoneurones qui contrôlent le fonctionnement des muscles. Pour protéger les muscles de ces dysfonctionnements, pour augmenter la masse musculaire, voire pour restaurer les fonctions musculaires, la recherche s'intéresse également à la possibilité de mettre en œuvre des traitements qui viendront en complément des thérapies décrites ci-dessus, principalement pour des formes intermédiaires et tardives de la maladie (SMA type 2/3).

Le laboratoire américain Cytokinetics conduit actuellement un essai clinique aux USA relevant de cette stratégie thérapeutique (NCT02644668).

Rapide tour d’horizon des recherches SMA actuelles

Limites des stratégies actuelles

Avantages "concurrentiels" des tricyclo-DNA

S'engager dans un essai clinique des tricyclo-DNA

Plus que jamais, il y a urgence à trouver des thérapies efficaces pour les patients SMA. L'amyotrophie spinale reste toujours la première maladie génétique cause de décès chez les enfants de moins de 2 ans...

 

Certes, des laboratoires américains (Biogen, Avexis, Cytokinetics) et suisses (Novartis, Roche) ont mis en place des essais prometteurs, et toutes ces avancées entretiennent l’espoir d’obtenir des traitements efficaces de la SMA dans quelques années. Mais pour autant, il serait dommage de négliger des pistes de recherche complémentaires et hautement prometteuses, comme celle des tricyclo-DNA, d’autant que des travaux préliminaires de biologie moléculaire consacrés à ces molécules ont déjà été initiés en France il y a quelques années.

 

C’est pourquoi Familles SMA France, au nom de toute la communauté concernée par l’amyotrophie spinale, souhaite sensibiliser et inciter d’éventuels investisseurs à venir soutenir un projet de mise en œuvre d’un essai clinique des tricyclo-DNA incluant des patients SMA. L’idée étant de prouver, données à l’appui et dans le cadre d’une étude préliminaire (phase 1/2a), que les tricyclo-DNA offrent une véritable perspective de solution thérapeutique pour le traitement de la SMA. Concrètement, un projet d’étude préliminaire des tricyclo-DNA pour la SMA coûterait environ 5 millions d’euros. C'est le montant nécessaire pour envisager l'amorçage d'un tel projet.

Les caractéristiques des tricyclo-DNA semblent donc présenter des avantages évidents par rapport à toutes les autres stratégies développées actuellement.

 

De plus, d'un point de vue juridique, les brevets relatifs aux tricyclo-DNA ont déjà été déposés en 2010 et 2012 (INPI-France). Or l'un des co-déposants de ces brevets était l'Institut de Myologie (dont le membre fondateur est l'AFM-Téléthon), ce qui pourrait être un facteur facilitant pour la mise en oeuvre d'un projet tricyclo-DNA.