Actualités SMA

Hspa8 : découverte d'une nouvelle façon de traiter l'amyotrophie spinale (SMA)

29/03/2023

Selon la revue Internet "Ma clinique" du 23/03/2023 :

"Des chercheurs de Columbia ont découvert comment un défaut génétique conduit à l’amyotrophie spinale (SMA), une information essentielle sur la maladie que les neurologues recherchent depuis des décennies.

La découverte suggère une nouvelle façon de traiter la SMA, une maladie dévastatrice du motoneurone chez l’enfant qui touche 1 enfant sur 6 000. Dans les cas les plus graves, et lorsqu’ils ne sont pas traités, les enfants nés avec la SMA meurent au cours des deux premières années de leur vie.

Les chercheurs ont également utilisé leurs découvertes pour développer une thérapie expérimentale qui améliorait de 30 fois la survie des souris atteintes de SMA sévère, l’une des plus fortes augmentations observées avec tout traitement chez les modèles murins de SMA.

Pourquoi la découverte est importante ?

Presque tous les cas de SMA sont causés par une mutation dans un seul gène ; SMN1 (neurone moteur de survie 1) ; qui réduit la quantité de protéine SMN à l’intérieur des motoneurones. La carence en protéine SMN nuit aux neurones, et finalement les neurones ne peuvent plus contrôler les muscles du corps.

La SMA n’a pas de remède mais est généralement traitée avec des thérapies qui augmentent la production de SMN, y compris une thérapie génique qui insère un nouveau gène SMN dans les motoneurones.

« Pour de nombreux patients, les thérapies sont assez efficaces si elles sont administrées au début de la maladie », déclare Umrao Monani, PhD, chercheur SMA au Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons qui a dirigé l’équipe de recherche.

« Mais les traitements ne fonctionnent pas pour tout le monde, ils peuvent avoir des effets secondaires importants, et comme ces thérapies n’ont que quelques années, nous ne savons pas combien de temps elles dureront. Il y a clairement un besoin de nouvelles approches. »

Ce que l’étude a trouvé :

Dans la recherche d’un autre type de traitement, l’équipe de Monani a examiné des souris atteintes de SMA et a tenté de découvrir comment la déficience en SMN nuit aux neurones ; quelque chose qui est resté caché aux enquêteurs pendant des décennies ; afin qu’ils puissent trouver un moyen de prévenir les dommages.

Les chercheurs ont découvert que le déficit en SMN nuit généralement aux neurones en altérant une protéine différente, Hspa8, qui aide à assembler un lien de communication critique entre les motoneurones et les cellules musculaires.

Avec Hspa8 hors service, les liens de communication ne sont jamais établis et les messages ne peuvent pas être envoyés du neurone au muscle. Les muscles ne peuvent pas se contracter sans recevoir ces messages et finissent par dépérir.

Mais certaines souris atteintes de SMA, a remarqué l’équipe, étaient plus fortes et moins affectées par la maladie. Ces souris, ont appris les chercheurs, hébergeaient une variante spécifique du gène Hspa8 qui n’était pas altérée par un déficit en SMN.

Une nouvelle voie de traitement potentielle pour la SMA ?

Un traitement qui imite l’effet protecteur de la variante Hspa8 pourrait avoir un effet puissant chez les humains, dit Monani, si les expériences sur la souris des chercheurs sont une indication.

En utilisant une approche qui a converti Hspa8 en sa forme variante, les chercheurs ont découvert une récupération significative de la fonction neuromusculaire et de la survie chez des souris atteintes de SMA sévère. Les souris traitées ont survécu environ 300 jours, contre seulement 10 jours pour les souris non traitées.

Nous n’avons jamais vu une telle augmentation de la survie chez ces souris auparavant, même lorsqu’elles sont traitées avec du nusinersen, un traitement actuel contre la SMA. »

Umrao Monani, PhD, chercheur SMA au Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons.

Une étude plus approfondie est nécessaire pour déterminer la meilleure façon de traduire les résultats en un nouveau traitement SMA. « Le moyen le plus simple serait d’encapsuler la variante HSPA8 dans un virus et de délivrer la thérapie génique aux patients, comme nous l’avons fait avec les souris », explique Monani. « Une autre possibilité consiste à utiliser des virus ou de petites molécules pour convertir la Hspa8 normale en variante. »

Les chercheurs travaillent actuellement à la mise au point de thérapies pouvant être testées chez des patients SMA."

Scholar Rock : accélération du processus d'évaluation aux USA du candidat médicament "Apitegromab" destiné à renforcer les capacités musculaires des patients SMA.

26/03/2023

Récemment, la FDA (Autorité de la Santé aux USA) a accepté que le candidat médicament «Apitegromab» bénéficie d’une procédure accélérée d’évaluation et de validation en tant que traitement de la SMA (désignation « Fast Track »).

L'apitegromab est un nouveau médicament expérimental conçu pour traiter l'amyotrophie spinale (SMA), une maladie neuromusculaire génétique rare caractérisée par une faiblesse musculaire progressive et une perte de la fonction motrice. La SMA est causée par la perte ou des mutations du gène du motoneurone de survie 1 (SMN1), qui est essentiel au bon fonctionnement des motoneurones. La gravité de la SMA varie en fonction des niveaux de protéine SMN produite par le gène de sauvegarde, SMN2.

L'apitegromab, développé par la société américaine Scholar Rock, est un anticorps monoclonal qui cible la forme latente de la myostatine, une protéine qui régule la croissance musculaire. En inhibant l'activation de la myostatine, Apitegromab favorise la croissance et la force musculaire. Ce médicament est donc destiné à être complémentaire aux thérapies SMA existantes qui se concentrent principalement sur l'augmentation des niveaux de protéines SMN (Spinraza/BIOGEN, Risdiplam/ROCHE).

La désignation Fast Track de la FDA est un programme qui vise à accélérer le développement et l'examen de médicaments destinés à traiter des affections graves et à répondre à des besoins médicaux non satisfaits. Cette désignation permet une communication plus fréquente avec la FDA, donne accès à un examen prioritaire et permet des soumissions continues de la demande de commercialisation du médicament. Il garantit que le médicament reçoive une attention et un soutien accrus, accélérant ainsi la disponibilité du traitement auprès des patients.

L'apitegromab a montré des résultats prometteurs dans les essais cliniques de phase précoce, démontrant des améliorations de la fonction motrice, de la force musculaire et d'autres résultats cliniques pour les personnes atteintes de SMA. Ce médicament fait l'objet de plusieurs essais cliniques aux USA et en Europe (TOPAZ, ONYX) afin d’évaluer son innocuité, son efficacité et sa tolérabilité chez les patients atteints de SMA.

Compte tenu de la désignation Fast Track, le processus de développement et d'examen d'Apitegromab devrait être accéléré, ce qui pourrait conduire à son approbation et à sa disponibilité pour les patients atteints de SMA au cours des prochaines années (fin de l’essai TOPAZ en 2024 et fin de l’essai ONYX en 2027). Cependant, le calendrier exact dépend des résultats des essais cliniques en cours et des examens réglementaires. Une fois approuvé, il est prévu qu'Apitegromab sera mis à la disposition des patients en dehors des essais cliniques, élargissant ainsi l'accès à cette thérapie prometteuse pour les personnes atteintes de SMA.

Essai TOPAZ : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05156320?term=SRK-015+%2F+Apitegromab&cond=SMA&draw=2&rank=1

Essai ONYX : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05626855?term=SRK-015+%2F+Apitegromab&cond=SMA&draw=2&rank=2

Tricyclo-DNA : l'espoir d'un nouveau traitement pour les patients SMA

07/04/2022

Depuis de nombreuses années, "Familles SMA France" soutient financièrement les travaux d'une équipe de chercheurs basée à l'Université de Versailles Saint Quentin en Yvelines (Fondation UVSQ). Ces travaux, menés par l'équipe de Luis Garcia en collaboration avec SQY-Therapeutics, ont permis de démontrer l'efficacité d'oligonucléotides (AON) de la famille des tricyclo-ADN pour réparer des ARNm par les approches de modification d'épissage, en particulier pour la myopathie de Duchenne (DMD – e.g., saut d'exon) et l'amyotrophie spinale (SMA – e.g., inclusion d'exon).

Les tricyclo-DNA (tcDNA) sont des analogues non-naturels de l'ADN créés il y a plus d'une vingtaine d'années par Christian LEUMANN à l'Université de Berne. Les travaux précliniques ont montré que les tcDNA étaient capables de traverser la barrière hémato-encéphalique à bas bruit et de réparer les ARN cibles dans le système nerveux central en particulier chez la souris SMA (transgénique SMN2).

L'objectif est de développer un nouveau composé antisens capable de réaliser l'inclusion de l'exon 7 du gène SMN2 à la manière du Nusinersen-Spinraza (traitement proposé par le Laboratoire BIOGEN depuis 2018), mais administrable par voie systémique et donc sans recours à des injections intrathécales qui peuvent parfois être sujettes à complications. Les premiers résultats ont été prometteurs dans les modèles souris de SMA (types 3 et 1) (cf. publication de Robin V. et al, Molecular Therapy: Nucleic Acids Vol. 7 June 2017).

Cependant, cette première génération de tcDNA présentait une certaine toxicité. Depuis, ce problème a été résolu et les nouveaux composés sont plus performants : une seule injection intraveineuse à la naissance est suffisante pour améliorer durablement le phénotype des souris SMA (types 3 et 1 – pour rappel, sans traitement, les souris type 1 décèdent à l'âge de seulement 10 jours et les souris type 3 survivent mais ont des symptômes sévères liés à la maladie). Dans les deux cas, les niveaux d'inclusion de l'exon 7 du transgène SMN2 sont exceptionnellement élevés avec des pourcentages d'inclusion pouvant atteindre 60-80% dans les muscles squelettiques. Le résultat final est bien évidemment dépendant de la dose utilisée. Mais ici, contrairement à ce qui est observé dans d'autres modèles de maladies neuromusculaires, une très faible dose est suffisante pour améliorer très significativement la situation. L'effet semble durer longtemps sans nécessiter de réinjection fréquente.

L'offre thérapeutique pour lutter contre la SMA a été profondément bouleversée ces dernières années avec la mise sur le marché d'un traitement AON (Nusinersen-Spinraza / Laboratoire BIOGEN) et d'un traitement de thérapie génique (Zolgensma / Laboratoire NOVARTIS) AAV9-SMN.

Toutefois, l'ambition de cette équipe de chercheurs est de proposer, grâce aux TcDNA, une alternative à ces solutions qui soit la plus efficace et la moins invasive possible en travaillant sur de nouvelles voies d'administrations.

Voici un lien vers une présentation des travaux de l'équipe :

https://sqy-therapeutics.com/

SALBUTAMOL : rupture de stock pour la formule "comprimé"

07/12/2021

Le laboratoire GSK informe que le salbutamol format "comprimé" est actuellement en rupture de stock. Dans ce contexte, notre association "Familles SMA France" a immédiatement alerté le laboratoire GSK et les autorités de santé sur les risques que cette situation pouvait entrainer pour les patients SMA. Nous avons demandé au laboratoire GSK de restaurer au plus vite la distribution du salbutamol "comprimé".

Nous souhaitons également que le laboratoire nous tienne régulièrement au courant des moyens mis en oeuvre pour rétablir la production et la distribution du salbutamol "comprimé".

Pour information, voici ci-dessous le communiqué que nous a transmis ce jour le laboratoire GSK :

"Nous souhaitons vous informer que nous faisons face, actuellement, à une rupture de stock des comprimés de Ventolin, fournis en France dans le cadre d’ATU nominatives/accès compassionnel.

Cette rupture de stock, qui concerne uniquement les formes orales solides, fait suite à la détection d’un taux anormal d’impuretés sur certains lots.

A ce jour, les investigations se poursuivent et nous ne sommes pas en mesure de donner une date de remise à disposition du produit.

Nos autorités de santé en ont été informées.

Pour votre information, vous trouverez en pièce jointe, le courrier, envoyé aux professionnels de santé (prescripteurs et pharmaciens) des établissements de santé qui ont commandé la spécialité dans le contexte de l’ATU.

Comme par le passé, dans des cas similaires, si le patient n’a plus de stock, nous proposons, à titre d’alternative thérapeutique, de substituer la forme comprimés 2 mg par la forme sirop Ventolin 2 mg/5 ml (1 flacon de 150 ml à raison de 2 mg 3x/jour correspond à 10 jours de traitement, pour une posologie de 6mg/jour).

Soyez assuré que les équipes de fabrication mettent tout en œuvre pour résoudre la situation au plus vite.

Nous ne manquerons pas de vous tenir informés de l’évolution de la remise à disposition cette forme pharmaceutique de Ventolin, forme comprimés."

Courrier officiel du laboratoire aux professionnels de santé

PHILIPS : retrait de certains appareils de ventilation

29/06/2021

PHILIPS, fabricant de dispositifs médicaux, a annoncé lundi 14 Juin que certains de ses appareils, traitant à domicile des patients atteints de maladies respiratoires, pouvaient présenter un risque dû à un possible problème de conception d'un des composants (mousse anti-bruit).

Vendredi 18 juin en début de soirée, l’ANSM a publié une notification de sécurité et ses instructions :

ANSM : point de situation sur les dispositifs de ventilation PHILIPS.

Produits concernés : BiPAP A30, A40 et SOH, BiPAP Auto SV (DreamStation, Advanced, PR1/SystemOne, C-series), BiPAP ST et AVAPS (DreamStation, Pr1, C-series) et OmniLab Advanced +, REMstar Pro, Auto, Expert (Dreamstation, PR1/SystemOne, Q-series), BiPAP Auto et DreamStation Go

Cette action de sécurité est enregistrée à l’ANSM sous les n° R2111794 et R2111798.

Après concertation des sociétés savantes concernées, l’ANSM recommande de ne pas arrêter les traitements de ventilation non invasive (VNI) et par pression positive continue (PPC), quel que soit le type d’appareil. Les recommandations de l’ANSM sont :

Les patients équipés d’un ventilateur support de vie (ventilation à plus de 16h par jour) seront contactés par le pneumologue pour organiser le changement du matériel
Les patients équipés d’un ventilateur sans maintien des fonctions vitales seront contactés par leur prestataire de soin à domicile pour organiser le changement ou la réparation du matériel
Pour les appareils à ventilation en pression positive continue, dans l’attente d’un remplacement ou de la réparation du matériel, il est préconisé de mettre en place un filtre, à changer chaque semaine, et pour les appareils concernés, d’arrêter l’humidification

L’ANSM a exigé de Philips qu’il propose rapidement une stratégie de changement d’appareil ou de réparation des produits concernés.

Les dispositifs concernés sont :

- des ventilateurs avec support de vie (Trilogy100, Trilogy200) utilisés à domicile, à l’hôpital, et dans les établissements sanitaires pour les patients ventilo-dépendant

- des ventilateurs sans support de vie (auto, autoSV, S/T et AVAPS, Omnilab Advanced +, REMstar Pro, Auto, Expert et Dreamstation Go) utilisés à domicile pour les patients atteints notamment de BPCO, de syndrome d'obésité, de cyphoscoliose et de pathologie neuromusculaire

- des appareils de pression positive continue (PPC) utilisés à domicile principalement pour traiter le syndrome d'apnée du sommeil

L’ensemble des appareils précités fabriqués avant avril 2021 sont concernés.

Dès cette annonce et dans l’attente des instructions des autorités sanitaires, ADEP Assistance, prestataire de soins à domicile, a isolé de ses stocks les dispositifs médicaux concernés et toute nouvelle prise en charge a été réalisée avec d’autres dispositifs médicaux.

BIOGEN : le point sur les projets SMA

14/03/2021

Notre association, Familles SMA France, a récemment rencontré les responsables du laboratoire BIOGEN. BIOGEN distribue le "Spinraza", seul traitement contre la SMA qui a satisfait, en France, toutes les étapes de validation de la part des autorités de santé conduisant à l'obtention d'une AMM (autorisation de mise sur le marché).

L'occasion de faire le point sur les projets en cours du laboratoire BIOGEN.

En particulier, trois projets concernent les patients et les familles SMA :

- essai DEVOTE (conduit par BIOGEN) dont l'objectif est de vérifier les effets d'un dosage supérieur du Spinraza. Actuellement, une dose de 12 mg de Spinraza est injectée à chaque intervention. Dans le cadre de cet essai clinique, des doses de 28 mg seront injectées (soit plus du double qu'actuellement). Pour la France, cet essai se déroulera à Garches et à Toulouse.

Détails de l'essai : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04089566

- essai RESPOND (conduit par BIOGEN) dont l'objectif est de tester l'association Spinraza et Zolgensma (thérapie génique proposée par le laboratoire AVEXIS/NOVARTIS). Il s'agit d'un essai clinique international.

Détails de l'essai : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04488133

- Par ailleurs, les responsables du laboratoire BIOGEN nous font également part de réflexions relatives à la mise en place d'un dispositif facilitant les injections intrathécales (implantation d'une sorte de cathéter sous cutané). Nous suivrons de près l'avancement de ces études dont les résultats pourraient conduire à une amélioration notable du confort des patients lors des injections Spinraza.

Essai TOPAZ : premiers résultats prometteurs pour le SRK-015 (*), candidat médicament améliorant les capacités musculaires de patients SMA.

29/10/2020

Communiqué de « Scholar Rock », biotech pharmaceutique américaine (Massachussets – USA), annonçant les résultats intermédiaires à 6 mois de son programme d’essai clinique du produit candidat SRK-015, traitement visant spécifiquement les muscles des patients atteints par l'amyotrophie spinale (SMA) :

« Nous sommes heureux de partager les résultats de l'analyse intermédiaire de notre essai TOPAZ, étude de phase 2 visant à évaluer la non-toxicité et l'efficacité du SRK-015 chez les personnes atteintes d'amyotrophie spinale de type 2 et de type 3 (SMA). TOPAZ évalue le SRK-015, principalement en conjonction avec la thérapie SMN nusinersen (spinraza – laboratoire Biogen), sur trois cohortes en utilisant des échelles de fonction motrice pour mesurer des paramètres significatifs. En janvier 2020, 58 personnes atteintes de SMA de type 2 et de type 3 étaient recrutées dans le cadre de l’essai TOPAZ et les résultats d'analyse intermédiaire nous permettent d'observer les réponses initiales au SRK-015, mesurées par l'amélioration de la fonction motrice à 6 mois après le début d’une période de traitement de 12 mois.

Ces résultats sont très prometteurs pour les personnes atteintes de SMA. Les données encouragent et confirment la poursuite de l'essai TOPAZ pendant la période de traitement de 12 mois, ce qui nous permettra d'évaluer entre autres l’efficacité dans le temps des réponses au SRK-015, et ces informations guideront notre réflexion sur les futurs plans de développement de SRK- 015.

Les principales conclusions de l'analyse intermédiaire TOPAZ sur 6 mois indiquent que :

• Des améliorations moyennes par rapport à la ligne de base de la fonction motrice, telles que mesurées par les échelles Hammersmith (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded and Revised Hammersmith Scale) ont été observées dans les trois cohortes évaluées :

- La cohorte 1 a évalué le SRK-015 en monothérapie ou en association avec le nusinersen (spinraza) chez des personnes atteintes de SMA ambulatoire de type 3.

- La cohorte 2 a évalué le SRK-015 en conjonction avec le nusinersen (spinraza) chez des personnes atteintes de SMA de type 2 ou non ambulatoire de type 3.

- La cohorte 3 a évalué le SRK-015 chez des personnes atteintes de SMA de type 2 et avaient commencé un traitement par nusinersen (spinraza) avant l'âge de 5 ans.

• Aucun problème de toxicité ou de tolérance pour SRK-015 n'a été identifié à partir de cette analyse intermédiaire.

Nous pensons que ces résultats prouvent l’intérêt et le potentiel thérapeutique du SRK-015 pour le traitement des patients SMA de type 2 et de type 3.

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé à SRK-015 une désignation de maladie pédiatrique rare en août 2020, soulignant le jugement de l'Agence selon lequel la SMA est une maladie grave et où il existe un besoin médical non satisfait. Les trois thérapies approuvées par la FDA pour la SMA au cours des quatre dernières années, connues sous le nom de thérapies de régulation positive SMN, s'attaquent aux causes génétiques sous-jacentes de la SMA. Ces causes génétiques se traduisent par un manque de protéine SMN, indispensable au bon fonctionnement des motoneurones qui envoient des signaux aux muscles. Les personnes atteintes de SMA de type 2 et de type 3 continuent de présenter des symptômes importants et des besoins non satisfaits, même après un traitement avec des thérapies de régulation positive de SMN. SRK-015 fonctionne différemment des traitements SMA actuellement disponibles, car il s'agit d'une thérapie dirigée spécifiquement vers les muscles, destinée à améliorer potentiellement les fonctions motrices du patient SMA. Nous pensons que le SRK-015 pourrait avoir le potentiel de pionnier dans une nouvelle ère de traitement qui fonctionne en complément des thérapies de régulation positive SMN approuvées pour aider à améliorer la vie des personnes atteintes de SMA.

Bien que notre équipe de Scholar Rock pense que d'énormes progrès ont été accomplis pour faire avancer l’essai clinique TOPAZ, en particulier compte tenu de la pandémie de COVID-19, nous reconnaissons que nous avons encore beaucoup de travail à faire. Sur la base des résultats intermédiaires de l’essai TOPAZ, nous terminerons cet essai et nous engagerons des discussions avec les autorités réglementaires afin d’envisager les prochaines étapes du développement du SRK-015. Nous continuerons à rechercher des conseils auprès des médecins spécialistes de la SMA et nous continuerons à favoriser les relations avec les patients qui souffrent de SMA ainsi qu’avec leurs familles qui les aiment et qui les soignent. C'est un honneur et un privilège de travailler pour cet objectif.

Cordialement,

L'équipe Scholar Rock

Cambridge, MA États-Unis

www.scholarrock.com

(*) Le SRK-015 est un inhibiteur hautement sélectif de la myostatine latente et le but de Scholar Rock est d'établir le SRK-015 comme la première thérapie visant spécifiquement les muscles pour les personnes atteintes de SMA. SRK-015 est un produit candidat expérimental qui est actuellement évalué dans le cadre d'un essai clinique. SRK-015 n'a pas encore été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ou par toute autre autorité sanitaire, et la non-toxicité et l'efficacité de cette molécule n'ont pas encore été établies. »