Les programmes en cours  

 

Le tableau ci-dessous est régulièrement mis à jour par notre partenaire Cure SMA USA. Cette présentation permet d'avoir une vue d'ensemble des programmes de recherche en cours, du stade de la recherche fondamentale au stade de l'essai clinique. Les programmes colorés en orange correspondent à des projets qui ont fait plus spécifiquement l'objet d'un soutien financier de l'association Cure SMA USA. Cure SMA a investi près de 60 millions de dollars dans la recherche SMA, répartis sur l'ensemble des stratégies thérapeutiques connues à ce jour. Le spinraza (Biogen - USA) est le premier traitement contre la SMA qui a obtenu une autorisation de mise sur le marché (aux USA en décembre 2016 et en Europe en juin 2017).

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Les différentes stratégies de recherche  

 

Il est crucial d'attaquer l'Amyotrophie Spinale sous tous les angles afin de trouver des traitements et des médicaments  pour soigner cette maladie. Malheureusement, comme pour n'importe quel programme de recherche, il est difficile de prévoir à l'avance celui qui sera efficace. C'est donc en investissant dans des approches diverses et variées que les chances de succès augmenteront. Si un candidat médicament ou plus généralement une stratégie thérapeutique ne fonctionne pas, alors il faut avoir des solutions alternatives en réserve. De fait, les scientifiques s'accordent pour dire que la solution la plus efficace sera sans doute une combinaison de toutes ces différentes stratégies (multithérapie) afin de bénéficier d'un cocktail de traitements.

 

Pour combattre l'Amyotrophie Spinale, on identifie actuellement quatre axes principaux de recherche :

 

1- La thérapie génique : remplacement ou correction du gène SMN1 défectueux,

 

2- Les stratégies basées sur le gène SM2, afin de produire une protéine fonctionnelle, 

 

3- La neuroprotection des motoneurones affectés par le manque de protéine SMN,

 

4- La protection des fonctions musculaires.

 

 

1. Thérapie génique : agir directement sur le gène SMN1 défectueux    

 

L'Amyotrophie Spinale provient de la mutation du gène SMN1. L'une des stratégies thérapeutiques possibles pour combattre cette maladie génétique consiste à envisager de remplacer ou de "corriger" le gène défectueux.

On parle alors de thérapie génique dont les objectifs ne sont pas uniquement de "modifier" la programmation de la fonction de production de la protéine SMN mais également de protéger les cellules directement atteintes par la maladie, comme les motoneurones. 

 

Principes généraux de la thérapie génique

La thérapie génique a pour objet d'utiliser une partie de l'ADN d'un gène spécifique, comme le SMN1 pour la SMA.  Comme il n'est pas possible d'injecter directement le gène dans une cellule, il faut alors se servir d'un "transporteur", appelé vecteur, afin de placer le gène dans la cellule.  Un vecteur est un virus, modifié et purifié, qui va intégrer la cellule pour lui apporter l'ADN fonctionnelle.

 

Les enjeux de la thérapie génique

Pour la SMA, la thérapie génique présente des atouts évidents car les cellules à atteindre sont principalement situées dans la moelle épinière ce qui suppose que le vecteur puisse passer la barrière hémato-encéphalique. C'est toute la difficulté de cette stratégie thérapeutique car cette barrière est naturellement imperméable afin de protéger au mieux le milieu encéphalique.

 

Le soutien de Cure SMA à la stratégie de thérapie génique

Dès 2010, l'association Cure SMA (USA) a soutenu des programmes de thérapie génique et en particulier les travaux conduits par le Dr. Brian Kaspar relatifs à la SMA (Research Institute - Nationwide Children's Hospital - Columbus/Ohio - USA). Ces études consistaient à observer les effets du virus AAV9.

 

Les travaux de recherche

En 2012, l'association Cure SMA a accordé un second plan d'aide aux travaux de thérapie génique, permettant ainsi aux équipes du Dr. Kaspar de poursuivre les recherches, principalement sur les effets de l'AAV9 sur le système nerveux central (CNS-delivered gene therapy). Grâce à ce nouveau soutien, les essais ont pu être réalisés sur des modèles murins ainsi que sur des primates non humains.

 

Passer du stade de recherche fondamentale à celui des essais cliniques

En 2013, les équipes du Dr. Kaspar ont reçu une dotation conséquente de la part du gouvernement US (National Institute of Neurological Disorders and Stroke - NINDS), permettant de poursuivre les travaux et de valoriser les données déjà engrangées les années précédentes. C'est ainsi que les premiers essais cliniques de thérapie génique, validés par les autorités US de la santé (Investigational New Drug / IND), ont été conçus.

 

Les premiers essais de thérapie génique

Fin 2013, après autorisation des autorités de la santé US, l'organisme central Food and Drug Administration (FDA) a donné son accord pour engager un premier essai  clinique de Phase I portant sur le vecteur systemic AAV9-delivered human SMN gene.

 

Avril 2014, l'essai débute en incluant neuf enfants SMA âgés de moins de 9 mois. 

Janvier 2017 : Avexis annonce le démarrage d'un essai clinique en Europe en 2017 pour des patients SMA type 1.

Avril 2018 : Avexis et Novartis annoncent la fusion des deux laboratoires.

 

 

2. Les stratégies basées sur l'utilisation du gène SMN2  

 

Toute personne atteinte d'amyotrophie spinale (SMA) possède une (a minima) ou plusieurs copies du gène déficient, appelé SMN2 (survival motor neuron gene 2). En général, il semble que la sévérité de la maladie soit inversement proportionnelle au nombre de copies dont dispose chaque individu.

 

Malheureusement, ce gène SMN2 ne produit qu'une très faible quantité de protéine SMN fonctionnelle. En particulier il manque un élément fondamental appelé "exon 7" dans cette protéine.

 

C'est pourquoi plusieurs stratégies thérapeutiques ont pour objectif d'essayer de rendre fonctionnelle la protéine produite par SMN2 :

 

- en modifiant l'épissage SMN2 mRNA, de façon à ce que SMN2 produise une protéine fonctionnelle complète,

- en favorisant une sur-expression du gène SMN2 pour produire beaucoup plus de protéine SMN,

- en permettant à la protéine SMN produite par SMN2 de durer plus longtemps.

 

Antisense Oligonucleotides

Le principe consiste à synthétiser un brin d'acide nucléique (ADN, ARN, ou un analogue chimique) complémentaire, afin de  le fixer à l'ARN messager du gène lors de son expression. Cette action affecte l'épissage du pré-ARN, changeant ainsi le contenu en exons de l'ARNm1. Pour la SMA, la méthodologie Antisense oligonucleotides (ASOs) est ciblée sur les séquences de type SMN2 pre-mRNA de façon à inclure l'exon7 manquant, pour produire une protéine complète et fonctionnelle.

 

Le soutien de Cure SMA aux stratégies de type Oligonucléotides

Dès 2003, l'association Cure SMA a participé au développement de cette approche thérapeutique en contribuant au financement des travaux de recherche qui ont finalement conduit à la mise au point du traitement proposé par Biogen, laboratoire américain (spinraza - ex-nusinersen/ISIS-SMNRx - USA). Au regard des excellents résultats constatés lors des essais conduits avec des patients SMA principalement de type 1 et de type 2, Biogen a décidé d'interrompre ses essais à fin 2016 pour demander des autorisations de mise sur le marché aux autorités de la santé (FDA aux USA et EMA en Europe). La FDA a donné son accord fin décembre 2016 pour une commercialisation du spinraza pour tous les patients SMA, quelque soit le type ou l'âge. L'EMA, pour l'Europe, a également donné son accord en juin 2017. Le processus de validation spécifique à la France est en cours. Néanmoins, les patients SMA peuvent déjà bénéficier du traitement en France, sous certaines conditions.

 

Les "Petites Molecules"

Les "petites molécules" sont des composés chimiques qui ont des effets sur l'épissage du gène SMN2 permettant ainsi de produire une protèine fonctionnelle. Le processus de validation de ces petites molécules est relativement long car le système de sélection des composés chimiques suppose des milliers de tests préalables. Il s'agit ensuite de transformer le composé chimique en produit médical, d'en vérifier la non-nocivité et l'efficacité sur des animaux dans un premier temps, puis sur des personnes. Enfin, il convient d'obtenir toutes les autorisations des autorités médicales afin d'envisager une mise sur le marché du médicament.

Actuellement, de nombreux laboratoires travaillent à la mise au point de ces petites molécules très prometteuses :

- Pfizer (essai de Phase I)

- Roche / PTC Therapeutics 

- Novartis (preclinical)

- Paratek (preclinical)

- CALIBR (preclinical)

- Rubin lab at Harvard University (preclinical)

- Androphy lab at Indiana University (preclinical)

 

Le soutien de Cure SMA aux programmes "petites molécules"

L'association Cure SMA s'est largement investie dans les programmes de recherche "petites molécules" depuis le début des années 2000 et plus particulièrement sur les programmes suivants : Quinazoline Program, Tetracycline Program, Calibr Program, Harvard Program.

 

 

3. La neuroprotection des motoneurones  

 

Les motoneurones font partie des principales cellules atteintes par l'amyotrophie spinale SMA. Ces motoneurones sont des cellules nerveuses qui contrôlent l'activité musculaire. Dans le cas de la SMA, les motoneurones ne fonctionnent pas correctement et finissent par mourir, conduisant inéluctablement à une dégradation et à la destruction des capacité musculaires.   

 

L'objectif d'un traitement de type "neuroprotection" est de protéger les motoneurones et donc de ralentir (voire de stabiliser) les effets de la maladie. De fait, cette stratégie thérapeutique pourrait tout à fait se combiner avec les approches qui consistent à touver des solutions thérapeutique relatives au fonctionnement des gènes SMN1 et SMN2.

 

Il existe actuellement 2 axes de recherche concernant la neuroprotection :

 

- Les petites molécules favorisant la sauvegarde des cellules motoneurones (Olesoxime en cours d'étude / ROCHE),

- Les cellules souches permettant le développement des motoneurones (MotorGraft / Neostem).  

 

 

 

4. La protection, voire la restauration, des fonctions musculaires  

 

L'amyotrophie spinale SMA est liée à la faible quantité de protéine SMN produite, ce qui conduit à la dégradation des motoneurones qui contrôlent le fonctionnement des muscles.

 

Pour protéger les muscles de ces dysfonctionnements, pour augmenter la masse musculaire, voire pour restaurer les fonctions musculaires, la recherche s'intéresse également à la possibilité de mettre en oeuvre des traitements qui viendront en complément des thérapies décrites ci-dessus, principalement pour des formes intermédiaires de la maladie (SMA type 2/3). Ces recherches concernent principalement :

 

- Les petites molécules qui améliorent la capacité de contraction des muscles,

- Des régulateurs de masse musculaire pouvant améliorer la force musculaire.

 

Le soutien de Cure SMA aux recherches relatives à la protection des muscles

Depuis 2013, l'association Cure SMA soutient les travaux concernant le Tirasemtiv (Cytokinetics) pour la SMA. Le Tirasemtiv a déjà fait l'objet de recherches pour la SLA, pathologie qui présente une similitude puisque cette maladie implique également les motoneurones. Cytokinetics étudie les effets du Tirasemtiv sur les muscles respiratoires, sur les muscles des membres inférieurs et plus généralement sur la fatigabilité.

 

CureSMA (c) mise à jour : février 2019