Biogen : modalités pratiques de l'administration du Nusinersen (SPINRAZA) dans le cadre de l'Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU)

07/05/2017

les éléments ci-dessous ne remplacent pas les documents officiels qui sont fournis aux patients par les praticiens dans le cadre de la mise en place d'un protocole d'utilisation (cf. document PUT ci-dessous "pour en savoir plus"). Pour les patients et familles qui souhaitent en savoir plus, nous vous recommandons de vous adresser à votre centre de référence habituel.

La SMA est une maladie génétique causée par l’absence d’une protéine particulière (appelée survie des motoneuronnes ou SMN). Il en résulte une perte des cellules nerveuses (motoneurones) dans la moelle épinière, entraînant un affaiblissement des muscles au niveau des épaules, des hanches, des cuisses et du dos. Elle touche également les muscles qui servent à respirer et à avaler.

Le Nusinersen (laboratoire Biogen - USA) est un oligonucléotide anti-sens (ASO) conçu pour modifier l’épissage du gène SMN2, un gène presque identique à SMN1, dans le but d’augmenter la production de protéine SMN fonctionnelle. Les données d’efficacité actuellement disponibles permettent de présumer d’une efficacité chez les patients atteints d’une SMA. Ce traitement va faire partie de la prise en charge globale de la maladie. La dénomination commerciale du Nusinersen est "SPINRAZA".

En France, le système de l’ATU (Autorisation Temporaire d’Utilisation) dite “nominative” permet, avant l’obtention de l’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché), une mise à disposition exceptionnelle de certains médicaments. L’ATU nominative est autorisée, pour une durée limitée, par l’ANSM (Autorité de la santé en France), à la demande du médecin prescripteur et est subordonnée à la mise en place d’un protocole d’utilisation thérapeutique (PUT) et de recueil d’informations permettant une procédure de surveillance étroite de la part de l’ANSM, notamment en matière de pharmacovigilance.

 

Procédure d’obtention de l’ATU

 

Dans le cadre de l’ATU, le Nusinersen est réservé en usage hospitalier.

 

Les patients SMA et/ou familles SMA qui souhaitent bénéficier du traitement Nisinersen doivent donc s’adresser obligatoirement à leur centre de référence des maladies neuromusculaires afin d’exprimer leur demande.

 

A partir de cette demande, le praticien/clinicien initiera la demande d’ATU auprès du laboratoire Biogen et des autorités de la santé. Après avoir pris connaissance de la demande, et après évaluation, l’ANSM enverra un avis favorable, ou, le cas échéant, un avis défavorable dûment motivé.

Posologie et mode d’administration

 

Le Nusinersen est administré par injection dans le bas du dos. Cette injection est pratiquée en insérant une aiguille dans le liquide entourant la moelle épinière. Il s’agit d’une injection intrathécale. Cette intervention est effectuée par un médecin expérimenté dans la pratique des ponctions lombaires.

 

Avant l’administration d’une dose de Nusinersen, environ 3 – 5 mL de LCR (liquide céphalo rachidien) doivent être prélevés  à l’aide  d’une aiguille par ponction lombaire. Le volume de l’injection sera ajusté en fonction de l’âge du patient le jour de l’injection selon le tableau ci-dessous.

 

Avant l’intervention, une anesthésie locale peut être réalisée afin de faciliter la détente voire l’endormissement du patient.

Après chaque injection, il est conseillé aux patients de se reposer en restant allongés pendant 1 heure après l’administration.

Volume de la dose de Nusinersen à injecter

Âge du patient                  Volume d'injection (ml)           Dose (mg)

0-3 mois (0-90 jours)                   4,0 ml                         9,6

3-6 mois (91-180 jours)               4,3 ml                       10,3

6-12 mois (181-365 jours)           4,5 ml                       10,8

12-24 mois (366-730 jours)         4,7 ml                       11,3

> 24 mois (>730 jours)                5,0 ml                       12,0

Au démarrage du traitement : quatre injections rapprochées appelées « doses d’attaque »

Les patients reçoivent 4 injections lors des 2 premiers mois du traitement selon le timing suivant :

Jour 1, Jour 15, Jour 30 et Jour 60

 

Traitement sur le long terme : « doses d’entretien » tous les 4 mois

 

Après les quatre premières doses de la phase de démarrage du traitement, les injections sont ensuite espacées tous les 120 jours

(1 injection tous les 4 mois).

 

Avertissement !

 

Aucun ajustement de dose n’est autorisé.

Pour les quatre premières doses (doses d’attaque), l’ajustement du schéma d’administration est de +/- 1 jour. Pour les doses suivantes, à partir de la cinquième dose, appelées doses d’entretien, l’ajustement du schéma d’administration est de +/ - 2 semaines.

 

Modalités pratiques d’administration

 

 

Une sédation peut s’avérer nécessaire pour administrer le nusinersen, en fonction de l’état clinique du patient et de son avis (ou de celui de ses parents), en accord avec l’anesthésiste. Les procédures d'anesthésie et de sédation préalables à l'injection intrathécale seront celles de l'établissement.

 

La zone de la ponction lombaire sera préparée conformément au protocole de chaque établissement. Le recours à un antiseptique local et une anesthésie topique/locale sont laissés à la discrétion de l'établissement. Les ultrasons (ou d’autres techniques d’imagerie) peuvent être envisagés pour venir en aide à l’administration du nusinersen par voie intrathécale, en particulier chez les patients plus jeunes. L’injection ne doit pas être administrée dans les régions de la peau où l’on note la présence de signes d’infection ou d’inflammation. La présence d’une arthrodèse pourrait être une éventuelle contre-indication à l’utilisation de ce médicament. C'est pourquoi les cliniciens sont actuellement en train de réfléchir aux éventuelles solutions techniques qui pourraient être mises en oeuvre avec l'aide d'intervenants radiologues et de chirurgiens orthopédiques.

 

La ponction lombaire doit être pratiquée à l'aide d'une aiguille de rachianesthésie de 22 G ; le calibre de 22 G est recommandé car il est souhaitable de réaliser la ponction lombaire aussi rapidement et facilement que possible. L'aiguille doit être insérée au niveau de l'espace L3/L4, mais le site de ponction peut être choisi 1 segment au-dessus ou 1-2 segment plus bas, si besoin (cf. schéma ici). Il est recommandé de prélever le volume du LCR équivalent au volume du nusinersen à injecter avant l’administration du médicament.

Surveillance des patients et prise en charge des événements post-injection intrathécale

L'apparition d'anomalies telles qu'engourdissement et picotements au niveau des jambes, saignement ou douleur au point d'injection, incapacité à uriner ou céphalées doit être surveillée. Il doit être demandé aux patients de restreindre leur activité physique dans les 24 heures suivant la procédure.

 

Des troubles de la coagulation (diminution des plaquettes) et des troubles de la fonction rénale ont été observés lors du traitement avec des médicaments de la même famille (nucléotides anti-sens). Un bilan de la coagulation et de la fonction rénale est nécessaire avant chaque administration du traitement et pendant le traitement selon le besoin.

 

Pour le moment, on ne dispose d’aucune expérience d’utilisation du nusinersen chez la femme enceinte. Si la patiente SMA est enceinte ou si elle allaite, si la patiente pense être enceinte ou qu'elle envisage une grossesse, il convient de demander conseil au médecin avant de recevoir ce médicament.


Le nusinersen ne devrait pas avoir d'effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines/appareils.

 

Effets indésirables pour le Nusinersen :

 

 

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Très fréquents (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10 patients traités) :

  • Difficultés à respirer (respiration rapide, manque d’air, augmentation de fréquence cardiaque, coloration bleutée de la peau, des lèvres ou des extrémités),

  • Infections respiratoires (par exemple pneumonie),

  • Constipations,

  • Nausées,

  • Difficultés à avaler,

  • Fièvre,

 

Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10 patients traités) :

  • Toux,

Autres effets indésirables (fréquence indéterminée) :

  • Infections respiratoires (rhinites, angine, bronchites),

  • Otites,

  • Brûlures gastriques,,

  • Diarrhées,

  • Raideur musculaire ou articulaire, mal de dos,

 

Effets indésirables liés à la ponction lombaire

  • Douleur dans le dos,

  • Mal de tête,

  • Nausées et vomissements.

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