Familles SMA 

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Depuis de nombreuses années, "Familles SMA France" soutient financièrement les travaux d'une équipe de chercheurs basée à l'Université de Versailles Saint Quentin en Yvelines (Fondation UVSQ). Ces travaux, menés par l'équipe de Luis Garcia en collaboration avec SQY-Therapeutics, ont permis de démontrer l'efficacité d'oligonucléotides (AON) de la famille des tricyclo-ADN pour réparer des ARNm par les approches de modification d'épissage, en particulier pour la myopathie de Duchenne (DMD – e.g., saut d'exon) et l'amyotrophie spinale (SMA – e.g., inclusion d'exon).

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Les tricyclo-DNA (tcDNA) sont des analogues non-naturels de l'ADN créés il y a plus d'une vingtaine d'années par Christian LEUMANN à l'Université de Berne. Les travaux précliniques ont montré que les tcDNA étaient capables de traverser la barrière hémato-encéphalique à bas bruit et de réparer les ARN cibles dans le système nerveux central en particulier chez la souris SMA (transgénique SMN2). 

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L'objectif est de développer un nouveau composé antisens capable de réaliser l'inclusion de l'exon 7 du gène SMN2 à la manière du Nusinersen-Spinraza (traitement proposé par le Laboratoire BIOGEN depuis 2018), mais administrable par voie systémique et donc sans recours à des injections intrathécales qui peuvent parfois être sujettes à complications. Les premiers résultats ont été prometteurs dans les modèles souris de SMA (types 3 et 1) (cf. publication de Robin V. et al, Molecular Therapy: Nucleic Acids Vol. 7 June 2017).

 

Cependant, cette première génération de tcDNA présentait une certaine toxicité. Depuis, ce problème a été résolu et les nouveaux composés sont plus performants : une seule injection intraveineuse à la naissance est suffisante pour améliorer durablement le phénotype des souris SMA (types 3 et 1 – pour rappel, sans traitement, les souris type 1 décèdent à l'âge de seulement 10 jours et les souris type 3 survivent mais ont des symptômes sévères liés à la maladie). Dans les deux cas, les niveaux d'inclusion de l'exon 7 du transgène SMN2 sont exceptionnellement élevés avec des pourcentages d'inclusion pouvant atteindre 60-80% dans les muscles squelettiques. Le résultat final est bien évidemment dépendant de la dose utilisée. Mais ici, contrairement à ce qui est observé dans d'autres modèles de maladies neuromusculaires, une très faible dose est suffisante pour améliorer très significativement la situation. L'effet semble durer longtemps sans nécessiter de réinjection fréquente.

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L'offre thérapeutique pour lutter contre la SMA a été profondément bouleversée ces dernières années avec la mise sur le marché d'un traitement AON (Nusinersen-Spinraza / Laboratoire BIOGEN) et d'un traitement de thérapie génique (Zolgensma / Laboratoire NOVARTIS) AAV9-SMN.

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Toutefois, l'ambition de cette équipe de chercheurs est de proposer, grâce aux TcDNA, une alternative à ces solutions qui soit la plus efficace et la moins invasive possible en travaillant sur de nouvelles voies d'administrations.

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Voici un lien vers une présentation des travaux de l'équipe :

https://sqy-therapeutics.com/

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