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Familles SMA
France
Familles SMA France (FSMA) est une association d'intérêt général qui a pour objet de faciliter le partage d'informations et de contribuer à la mise en place de stratégies thérapeutiques efficaces pour guérir l'Amyotrophie Spinale Infantile (SMA).
Tricyclo DNA : l'espoir d'un nouveau traitement pour les patients SMA
07/04/2022
Depuis de nombreuses années, "Familles SMA France" soutient financièrement les travaux d'une équipe de chercheurs basée à l'Université de Versailles Saint Quentin en Yvelines (Fondation UVSQ). Ces travaux, menés par l'équipe de Luis Garcia en collaboration avec SQY-Therapeutics, ont permis de démontrer l'efficacité d'oligonucléotides (AON) de la famille des tricyclo-ADN pour réparer des ARNm par les approches de modification d'épissage, en particulier pour la myopathie de Duchenne (DMD – e.g., saut d'exon) et l'amyotrophie spinale (SMA – e.g., inclusion d'exon).
Les tricyclo-DNA (tcDNA) sont des analogues non-naturels de l'ADN créés il y a plus d'une vingtaine d'années par Christian LEUMANN à l'Université de Berne. Les travaux précliniques ont montré que les tcDNA étaient capables de traverser la barrière hémato-encéphalique à bas bruit et de réparer les ARN cibles dans le système nerveux central en particulier chez la souris SMA (transgénique SMN2).
L'objectif est de développer un nouveau composé antisens capable de réaliser l'inclusion de l'exon 7 du gène SMN2 à la manière du Nusinersen-Spinraza (traitement proposé par le Laboratoire BIOGEN depuis 2018), mais administrable par voie systémique et donc sans recours à des injections intrathécales qui peuvent parfois être sujettes à complications. Les premiers résultats ont été prometteurs dans les modèles souris de SMA (types 3 et 1) (cf. publication de Robin V. et al, Molecular Therapy: Nucleic Acids Vol. 7 June 2017).
Cependant, cette première génération de tcDNA présentait une certaine toxicité. Depuis, ce problème a été résolu et les nouveaux composés sont plus performants : une seule injection intraveineuse à la naissance est suffisante pour améliorer durablement le phénotype des souris SMA (types 3 et 1 – pour rappel, sans traitement, les souris type 1 décèdent à l'âge de seulement 10 jours et les souris type 3 survivent mais ont des symptômes sévères liés à la maladie). Dans les deux cas, les niveaux d'inclusion de l'exon 7 du transgène SMN2 sont exceptionnellement élevés avec des pourcentages d'inclusion pouvant atteindre 60-80% dans les muscles squelettiques. Le résultat final est bien évidemment dépendant de la dose utilisée. Mais ici, contrairement à ce qui est observé dans d'autres modèles de maladies neuromusculaires, une très faible dose est suffisante pour améliorer très significativement la situation. L'effet semble durer longtemps sans nécessiter de réinjection fréquente.
L'offre thérapeutique pour lutter contre la SMA a été profondément bouleversée ces dernières années avec la mise sur le marché d'un traitement AON (Nusinersen-Spinraza / Laboratoire BIOGEN) et d'un traitement de thérapie génique (Zolgensma / Laboratoire NOVARTIS) AAV9-SMN.
Toutefois, l'ambition de cette équipe de chercheurs est de proposer, grâce aux TcDNA, une alternative à ces solutions qui soit la plus efficace et la moins invasive possible en travaillant sur de nouvelles voies d'administrations.
Voici un lien vers une présentation des travaux de l'équipe :